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知识科普 | 牛磺酸对胎儿宫内生长受限的预防作用

发布时间:2023-10-17字体大小:

       宫内生长受限(intrauterine growth restriction,IUGR)又称胎盘功能不良综合征或胎儿营养不良综合征,是指胎儿体重低于其孕龄平均体重第10个百分位数或低于其平均体重的2个标准差。IUGR多数发生在妊娠中晚期,与正常胎儿相比,IUGR胎儿脏器系数降低,少数新生儿伴有畸形,发育迟缓。研究表明IUGR患儿成年后常伴有心脑血管、神经发育障碍等疾病,重者危及生命。在畜牧业生产中IUGR是动物死胎高发的原因之一,且发生率呈上升趋势,严重影响畜牧生产的发展。

       1 发病原因

       IUGR的发病原因与机制至今尚未完全清楚,通常将IUGR病因分母体因素、胎盘因素和胎儿因素。

       1.1 母体因素

       IUGR的发生与母体营养因素有关密切关系。妊娠期母体的营养不足会导致其子代miRNA表达异常,影响胎仔的出生重和血清蛋白浓度,脏器蛋白质的合成受阻,阻碍胎仔的生长。妊娠期缺乏营养素的产妇,胎盘中炎性因子表达上调,NF-κB信号被激活,可能引起胎盘炎症,进而使胎儿的发育受损,最终导致IUGR。其新生儿的肝小叶数量减少,面积增大,各脏器中较大脂肪细胞比例升高,后代体内脂肪含量偏高,肥胖率增加,成年后易出现高血脂与高血压现象。

       1.2 胎盘因素

       胎盘生长受阻与IUGR的发生紧密相关。研究表明,IUGR产妇血液D-二聚体、胎盘合体结节均高于正常产妇,胎盘无血管绒毛、绒毛梗死发生率呈升高趋势,细胞凋亡数增加,线粒体的形态变化显著,DNA拷贝数上调,膜电位下降,线粒体功能受损明显。胎盘生长与其功能受阻,可能是由于胎盘血流量和转运能力下降,导致营养供应不平衡,从而引发IUGR。

       1.3 胎儿因素

       胎儿的生长发育主要受生长调节激素和细胞因子的调控。研究发现,IUGR胎儿脐血中,生长激素(Growth Hormone,GH)、胰岛素(Insulin,INS)、胰岛素样生长因子(insulin like growth factor,IGF-Ⅰ)水平明显下降,INS可影响胎儿的基础代谢率,影响生长。IGF-Ⅰ受GH调控,主要促进细胞增殖分化,从而促进胎儿的生长。Huat T G等发现肝脏GHS和IGF-Ⅰ表达降低,合成INS与IGF-Ⅰ减少,致使Akt和mTOR磷酸化水平下降,蛋白质合成受限,从而影响发育。

       2牛磺酸的作用

       牛磺酸是一种人和动物条件性必需氨基酸,参与机体生理调节,维持机体正常生理功能,对成年动物各个系统均有保护作用,对IUGR引起的各系统疾病具有一定的效果。

       2.1 牛磺酸对IUGR患儿神经系统的作用

       IUGR患儿脑细胞对低氧耐受性下降,与适龄儿比,脑部细胞的增长速度明显缓慢,头围也相应减小,胎儿脑功能障碍,长期发展致使神经系统发育不良,语言运动等行为发生障碍。刘颖发现IUGR孕鼠补充牛磺酸后,通过上调胎鼠脑中的PKA CaMKⅡ/c-fos信号通路关键分子表达,增加NES表达量,进而促进神经元增殖。王晓凤等发现孕期补充牛磺酸,胎鼠脑caspase-3阳性细胞数较IUGR组减少,IUGR胎鼠脑细胞凋亡明显,补充牛磺酸组脑细胞凋亡明显减少,可以确认牛磺酸通过调节caspase-3表达降低细胞凋亡率,激活PKA-CREB通路,提高神经因子表达量,降低神经元损失。也有研究表明,IUGR孕鼠补充牛磺酸后,胎鼠脑中Rho-A、ROCK2-mRNA表达差异显著,证实牛磺酸可通过抑制RhoA-ROCK信号通路,增加IUGR胎鼠PCNA的表达量,通过刺激神经细胞增生,增加神经营养因子的分泌等途径来改善IUGR胎鼠脑损伤。

       2.2 牛磺酸对IUGR患儿消化系统的作用

       目前,文献报道已证实牛磺酸具有保肝降酶,提高肝功能的作用。IUGR妊娠后期,肝脏凋亡相关基因表达升高,肝脏发育受限,严重影响AST和ALT的正常水平,肝脏中LPL和HL活性降低,使血浆中脂类代谢产物增加,影响了胎儿外基质合成。母体注射牛磺酸后,胎儿酶活性达到正常水平,并显著提高肝组织中超氧化物歧化酶(Superoxide dismutase,SOD)、谷胱甘肽(Glutathione,GSH)、谷胱甘肽过氧化物酶(Glutathione peroxidase,GSH-Px)、总抗氧化能力(Total antioxidant capacity,T-AOC)活性,降低丙二醛(Malondialdehyde,MDA)含量,推断牛磺酸通过Nrf2/Keap1信号通路,介导了抗氧化基因的表达,增强了肝脏抗氧化能力。

       物质消化吸收的主要场所发生在小肠。IUGR导致小肠重量下降、肠壁变薄,肠绒毛变短,顶端出现断裂,数量减少的情况,其幼崽在吮乳期间容易出现消化道出血、肠炎等疾病。雏鸡按照60mg/kg剂量在连续喂养1周牛磺酸后,十二指肠中炎性因子IL-1β、IL-8、TNF-α等表达量显著降低,抗凋亡基因bcl-2和MUC2表达量升高,其通过激活mTOR信号通路促进肠黏膜修复,通过抑制TLR4信号通路缓解肠黏膜炎症反应。

       2.3 牛磺酸对IUGR患儿心血管系统的作用

       IUGR胎盘灌注不良,宫内缺氧使外周血管阻力加大,心肌易发生纤维化,心肌的收缩力减小,心肌细胞肥大,导致心功能障碍等。Schaffer S W等发现,未补充牛磺酸的患者心脏糖酵解速率明显增强,但葡萄糖氧化降低,心肌牛磺酸含量与一种扩张型萎缩型心肌病的发生有密切关系,补充牛磺酸能够缓解由于呼吸链功能缺陷导致的能量代谢受损和ATP生成减少的现象,NADH/NAD+比值升高,丙酮酸氧化成乙酰辅酶A的有效性增强,ATP生产的速率提高,磷酸肌酸/ATP比率升高,证明牛磺酸通过改善能量代谢对心力衰竭患者起作用,从而达到保护心脏的作用。

       2.4 牛磺酸对IUGR患儿呼吸系统的作用

       IUGR可增加新生儿期直至成年呼吸系统发生疾病的风险。动物试验证实IUGR可引起胎鼠肺重量减轻、肺泡数量和肺气体交换面积减少,肺泡隔厚度增大,可能诱发肺部疾病。马超等证实牛磺酸通过改善肺通透性和肺表面活性物质水平,提高氧合指数,促进婴幼儿的肺发育,对体外循环后肺功能恢复具有良好作用,其机制是促进肺表面活性物质的合成和分泌还是总体改善肺功能还有待进一步研究。

       2.5 牛磺酸对IUGR患儿泌尿系统的作用

       IUGR动物肾小球、肾单位数目减少,肾皮质区变薄,髓质区增厚,肾脏炎性因子表达升高,其主要与MAPK中的JNK、ERK及P38有关,与肾小球和肾小管损害相关的纤维连接蛋白表达升高、肾脏钠转运蛋白表达减少,从而影响RAAS功能,诱发高血压和肾病。孕鼠补充牛磺酸后,小鼠肾组织Bax/bcl-2比值均明显降低,炎症反应减轻,可能与抑制JNK及ERK1/2的通路,下调氧化应激及炎症反应,激活Akt通路,增加抗凋亡bcl-2的表达,降低促凋亡Bax的表达,促进bcl-2与Bax蛋白的颉颃,通过抑制由线粒体至胞质的细胞色素C的释放,阻止其对Caspase蛋白酶的激活,进而抑制凋亡。

       2.6 牛磺酸对IUGR患儿内分泌系统的作用

       IUGR患儿与正常儿相比,脐血内脂素升高,胰岛素水平降低。IUGR可引起胰岛β细胞异常,细胞发生凋亡,胰岛结构与功能发生变化,进而增加Ⅱ型糖尿病的发生风险。Tang C等等在自发性Ⅱ型糖尿病大鼠饮水中补充30mg/ml的牛磺酸后,发现肝脏IR和IRS2和GLUT2表达上调,mTOR、S6K1表达降低,通过抑制mTOR-S6K1信号通路,激活胰岛素PI3K/Akt信号转导,促进葡萄糖的转运,脂肪酸的合成受抑制,胰岛素敏感性升高,胰岛素抵抗降低。

       小结与展望

       目前,IUGR的研究与牛磺酸对其预防作用多数用于人类疾病,IUGR对畜牧生产中的危害和防治措施还有待进一步研究。牛磺酸在动物营养代谢方面有一些应用,对动物IUGR的保护作用、添加浓度与机制仍需进一步验证,以开发牛磺酸新的应用价值。

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